ANSM - Mis à jour le : 14/02/2024
MILDAC 600 mg, comprimé enrobé
Millepertuis (Hypericum perforatum L.) (extrait sec quantifié de sommité fleurie de) ................. 624 mg
Quantifié :
· à 0.1 à 0.3 % d’hypéricines totales exprimées en hypéricine,
· au minimum 6 % de flavonoïdes (correspondant à minimum 1.5 % de rutine)
· au maximum 6 % d’hyperforine
· Solvant d’extraction : méthanol à 80% V/V.
· Rapport drogue/extrait natif : 3-7:1
Pour un comprimé enrobé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé enrobé.
Médicament à base de plantes traditionnellement utilisé pour le traitement des manifestations dépressives légères et transitoires.
Posologie
Adultes et personnes âgées
1 comprimé par jour, de préférence le matin.
Population pédiatrique
Mode d’administration
Voie orale.
Les premiers effets surviennent dans les 4 premières semaines de traitement. Si les symptômes persistent au cours du traitement par ce médicament, un médecin doit être consulté.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
En association avec les médicaments contenant les classes de substances thérapeutiques suivantes qui sont métabolisées par les cytochromes-P450-3A4, CYP2C9, CYP2C19, ou transportées par la glycoprotéine-P :
· les anticonvulsivants métabolisés
· itraconazole, isavuconazole, voriconazole,
· les contraceptifs oestroprogestatifs et progestatifs
· les immunosuppresseurs
· les médicaments utilisés dans le traitement des infections par le virus du VIH ou de l’hépatite C (les inhibiteurs de protéases et autres)
· les inhibiteurs des tyrosine kinases
o l’irinotécan,
o vinca alkaloides
· les antivitamines K
· les inhibiteurs de protéases dans le traitement du VIH
· les inhibiteurs de protéases dans le traitement de l’hépatite C
· Autres substances :
o La digoxine
o la théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
o le vérapamil
o le lurasidone
o le voxilaprevir
o le buspirone
o la méthadone
o le vismodegib
o fexofénadine, finastéride
o étoposide,
o cyclophosphamide
Ne doit pas être pris avec d’autres antidépresseurs.
(Voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions)
Durant le traitement avec ce médicament, les expositions prolongées aux radiations UV doivent être évitées.
La prise de millepertuis est déconseillée en association avec la carbamazépine, l’acétate de cyprotérone, la dronédarone, l’ivabradine, la télithromycine, le simvastatine ou l’ulipristal (voir rubrique 4.5).
L’extrait de millepertuis peut induire l’activité des cytochromes-P450-3A4, CYP2C9, CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. L’efficacité des médicaments utilisés de manière concomitante peut ainsi en être réduite :bédaquiline, carbamazépine, clozapine dronédarone, ivabradine, lomitapide, macitentan, nintédanib, quétiapine, régorafenib, siméprevir, simvastaitne, télithromycine, ulipristal (voir sections 4.5.).
Population pédiatrique
En l’absence de données disponibles dans cette population, l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est déconseillée.
Induction enzymatique
Le millepertuis est un inducteur enzymatique puissant, dont l’association à certains médicaments, notamment essentiels, peut être à l’origine d’une perte d’efficacité. Il existe un décalage tant à l’initiation du traitement qu’à son arrêt. En effet, cet effet apparait plusieurs jours après la prise des deux médicaments. L’activité enzymatique revient à un niveau normal sous environ une semaine après l’arrêt du millepertuis.
Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique
Ces médicaments sont essentiellement représentés par :
· le linézolide
· le bleu de méthylène
· le millepertuis
· la péthidine et le tramadol
· la plupart des antidépresseurs
· la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine,
· certains tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine, trimipramine)
· les mixtes (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)
· avec indications d’autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan)
· les IMAO, essentiellement non sélectifs, voire les IMAO-A sélectifs
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire exceptionnellement entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre :
· digestifs (diarrhée),
· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie),
· moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),
· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
Associations contre-indiquées
+ Anticonvulsivants métabolisés (acide valproïque, ethosuximide, felbamate, fosphénytoïne, lamotrigine, oxcarbazépine, perampanel, phénobarbital, phenytoïne, primidone, retigabine, tiagabine, topiramate, valpromide, zonisamide)
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’anticonvulsivant.
+ Antimycosiques (isavuconazole, itraconazole, voriconazole)
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de ces médicaments.
+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antivitamine K, en raison de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (évènement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Buspirone
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la buspirone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Contraceptifs :
+ Estroprogestatifs (dienogest, estradiol, éthinylestradiol)
+ Progestatifs (cyprotérone, desogestrel, dienogest, drospirenone etonogestrel, lévonorgestrel, medroxyprogestérone, nomogestrel, norgestrmine, noréthisterone, norgestimate)
Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).
+ Digoxine
Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (décompensation d'une insuffisance cardiaque). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de la digoxine avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)
Diminution des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (rejet de greffe).
+ Inhibiteurs de protéases indiqués dans le traitement d’infections par le VIH (exemple : atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir)
+ Autres médicaments indiqués dans le traitement d’infections par le VIH (exemple : cobicistat, efavirenz, nevirapine, rilpivirine. Voir la section 4.3.)
Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de ces médicaments avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Inhibiteurs de protéases dans le traitement d’infections par le virus de l’Hépatite C (VHC) (exemple : lédipasvir, daclatasvir, dasabuvir, sofosbuvir, velpatasvir)
Diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l’efficacité antirétrovirale). En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l’efficacité) de ces médicaments avant puis après du millepertuis.
+ Médicaments antinéoplasiques:
+ Inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés (axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, crizotinib, dabrafénib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, osimertinib, palbociclib, pazopanib, ponatinib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandétanib)
+ Vinca alcaloides
+ Etoposide
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de ces substances, par augmentation de leur métabolisme par le millepertuis.
+ Cyclophosphamide
Risque d’accroître les concentrations en métabolites cytotoxiques et d’augmentation de la fréquence et sévérité des effets indésirables
+ Irinotécan
Diminution des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l’irinotécan avec risque d’échec du traitement cytotoxique.
+ Methadone
Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité de methadone par augmentation de son métabolisme par le millepertuis
+ Vismodégib
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vimaraviroc, smodégib
+ Lurasidone
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur.
+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) du médicament associé avant puis après l'arrêt du millepertuis.
+ Ticagrelor
Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.
+ Vérapamil
Réduction importante des concentrations de vérapamil, avec risque de perte de son effet thérapeutique.
+ Voxilaprevir
Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques de voxilaprevir par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis, avec diminution de son effet thérapeutique.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Bédaquiline
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
+ Carbamazépine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de la carbamazépine.
+ Clozapine
Risque d’inefficacité du traitement antipsychotique (diminution des concentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolisme hépatique).
+ Dronedarone
Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation de son métabolisme, sans modification notable du métabolite actif.
+ Fexofenadine
Risque de diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité de fexofenadine par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Finasteride
Diminution des concentrations plasmatiques avec réduction de l’efficacité thérapeutique.
+ Ivabradine
Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Lomitapide
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du lomitapide.
+ Macitentan
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Maraviroc
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de maraviroc pouvant conduire à une perte de la réponse virologique.
+ Nintédanib
Diminution des concentrations plasmatiques de nintédanib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Quétiapine
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque d’inefficacité.
+ Régorafénib
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafénib par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Siméprévir
Diminution des concentrations plasmatiques de siméprévir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Simvastatine
Diminution de l'efficacité de l'hypocholestérolémiant par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
+ Télithromycine
Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risque d’échec du traitement anti-infectieux, par augmentation du métabolisme hépatique de la télithromycine par le millepertuis.
+ Ulipristal
Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ IMAO irréversible (iproniazide)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ IMAO-réversibles A y compris bleu de méthylène, oxazolidinones)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, dapoxétine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)
Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
+ Propafénone
Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis. Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la propafénone pendant l'association et après l'arrêt du millepertuis.
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique
Risque d’apparition ou de majoration d’un syndrome sérotoninergique en cas d’association de ces médicaments.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (dexlansoprazole, ésomeprazole, lansoprazole, oméprazole, pantoprazole, rabéprazole) :
Risque d’inefficacité du traitement antisécrétoire par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
+ Midazolam
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de midazolam par le millepertuis
+ Taxanes ( docétaxel, paclitaxel)
Risque de diminutions des concentrations plasmatiques du cytotoxique par augmentation de son métabolimse par le millepertuis avec un risque de moindre efficacité.
En cas de chirurgie programmée, de possibles interactions avec les anesthésiques locaux ou généraux doivent être recherchées. Si besoin, le médicament à base de millepertuis sera interrompu.
En cas de traitement concomitant avec d’autres médicaments ayant une action photosensibilisante, un renforcement des effets phototoxiques est potentiellement possible (voir 4.8).
Grossesse
Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de millepertuis est contre-indiquée au cours de la grossesse. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes ou ne permettent pas de conclure.
Allaitement
L’excrétion ou non de l’extrait sec de millepertuis ou de ses métabolites dans le lait maternel reste n’est pas connu. Un risque pour l’enfant allaité ne peut donc pas être exclu. Ce médicament ne doit pas être pris durant l’allaitement.
Fertilité
Aucunes données disponibles.
MILDAC n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Troubles gastro-intestinaux, réactions allergiques, asthénie et agitation. La fréquence est indéterminée.
Chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de type rougeurs ressemblant à des coups de soleil sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d’une exposition à la lumière du soleil.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet .
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs, code ATC : N06AX.
Mécanisme d’action
L’extrait sec de millepertuis inhibe la capture synaptosomique des neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et dopamine. Un traitement subchronique provoque une régulation négative des récepteurs béta-adrenergiques ; ce qui entraîne des changements de comportements dans différents modèles animaux d’effet antidépresseur (comme par exemple le test de la nage forcée) de façon similaire aux antidépresseurs de synthèse. Les N-apthodianthrones (hypéricine, pseudohypéricine), les dérivés de la phloroglucine (hyperforine) et les flavonoïdes contribueraient à l’activité.
Selon l’état actuel des connaissances, l’extrait total, dont la composition est complexe, est considéré comme un principe actif. Les extraits de millepertuis contenant une multitude de substances phytochimiques, on peut considérer l’hypéricine comme marqueur pour l’étude de la pharmacocinétique de l’extrait.
Absorption, distribution, élimination
L’absorption de l’hypéricine est retardée et débute environ deux heures après l’administration. La demi-vie d’élimination de l’hypéricine est d’environ 20 heures, et la durée moyenne d’exposition d’environ 30 heures. Les niveaux maximum d’hyperforine sont atteints en environ 3-4 heures après administration ; il n’a pas été détecté d’accumulation. L’hyperforine et les flavonoïdes peuvent traverser la barrière hémato-cérébrale. L’hyperforine induit l’activité des enzymes métaboliques CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19 et de la glycoprotéine P de façon dose-dépendante via l’activation du système PXR. Ainsi, l’élimination d’autres médicaments peut s’en trouver accélérée, avec des baisses résultantes de concentrations plasmatiques.
Les tests de la toxicité aiguë et chronique n’ont montré aucun symptôme de toxicité.
Les résultats positifs faibles d'un extrait alcoolique dans le test d’Ames (en utilisant la souche TA98 et TA100 de Salmonella typhimurium, avec ou sans activation S9) pourraient être assignés à la quercétine et sont sans rapport à la sécurité humaine. Aucun signe mutagène ne pourrait être détecté dans de nouveaux systèmes in-vitro et in-vivo de test.
Les données concernant la toxicité reproductrice sont insuffisantes et ne permettent pas de conclure.
Les études concernant le potentiel génotoxique ne sont pas publiées.
Phototoxicité :
L’augmentation d’une sensibilité cutanée à l’exposition au rayonnement UV a été observée après l’administration per os d’une dose journalière de 1800 mg d'un extrait pendant 15 jours et la durée d’exposition minimale pour obtenir la pigmentation a été significativement réduite. Dans la posologie recommandée, aucun signe de phototoxicité n'a été rapporté.
Acide ascorbique, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, oxyde de fer (E172), hypromellose, acide stéarique, stéarate de magnésium, saccharine sodique, silice précipitée, dioxyde de titane (E 171), vanilline.
Sans objet.
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Plaquette thermoformée de PVC enduit de poly(chlorure de vinylidène) avec film aluminium d’operculage.
Boîte de 15 et 20 comprimés
Pas d’exigences particulières.
DR. WILLMAR SCHWABE GmbH & Co. KG
WILLMAR-SCHWABE-Str.4
76227 KARLSRUHE
ALLEMAGNE
· 34009 384 166 8 8: boîte de 20 comprimés enrobés sous plaquettes thermoformées (PVC enduit de poly(chlorure de vinylidène)/Aluminium)
· 34009 387 243 3 2: boîte de 15 comprimés enrobés sous plaquettes thermoformées (PVC enduit de poly(chlorure de vinylidène)/Aluminium)
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
Sans objet.
Médicament non soumis à prescription médicale.
Comprimé (Composition pour un comprimé)
Médicament
Avis
Il n’y a pas encore d’avis.